Edvards jakt på oupptäckt gen la grunden för ny cancerbehandling

Nyhet 2022-09-09

Under tidigt 1950-tal beskrev den amerikanske barnläkaren Ogden C Bruton ett tillstånd där patienterna saknade immunglobuliner vilket gjorde dem mycket infektionskänsliga. Patienterna kunde redan på den tiden behandlas med hjälp av gammaglobulin men behandlingen var, precis som nu, livslång. Ett par decennier senare kunde bristen på immunglobulin förklaras av att patienterna helt saknade B-lymfocyter - vilket är den celltyp som producerar kroppens immunglobuliner. De försvunna cellerna skulle sedan fortsätta gäcka immunbristforskare i drygt två decennier.

Edvard Smith var vid den här tiden verksam på dåvarande Immunbristenheten vid Huddinge sjukhus samt Centrum för Bioteknik vid Karolinska Institutet och han följde noggrant utvecklingen inom genteknik och molekylära metoder.

— 1980-talet var en mycket spännande tid för oss forskare. Det mänskliga genomet var ännu inte kartlagt och olika sjukdomsgener började lokaliseras till olika delar av kromosomerna med metoder som ständigt utvecklades. Jag bestämde mig till slut för att försöka klona genen för könsbunden agammaglobulinemi - men först behövde jag ta reda på var genen fanns, förklarar Edvard.

Eftersom sjukdomen endast drabbar pojkar hade forskarna redan dragit slutsatsen att den fanns någonstans på X-kromosomen. Men att lokalisera en specifik gen var på den här tiden tidskrävande och det var långt ifrån enkelt att välja rätt strategi och metod.
— Jag var på flera internationella konferenser och träffade kollegor från olika delar av världen för att reda ut vilka molekylärbiologiska metoder som kunde passa projektet. Jag behövde också hitta forskare som var väl bevandrade i metoderna och kunde komplettera min kunskap inom området. Forskning är ju allt som oftast en gruppinsats, säger Edvard.

För att identifiera genen anrikades DNA via artificiella jästkromosomer, så kallade Yac-kloner. Genom kontakter på Guy´s hospital i Storbritannien fick Edvards grupp ett par Yac-kloner som innehöll en viss del av X-kromosomen, där genen borde finnas. Och efter drygt fyra månader fick de till slut napp – med lite extra tur enligt Edvard.

— Av olika anledningar kunde vi till slut bara använda en av klonerna. Och hade vi haft otur hade klonen kanske inte täckt just vår gen, då hade nog historien tagit en annan vändning!

När genen var lokaliserad behövde gruppen ta reda på vad den faktiskt kodade för. Efter ett intensivt arbete stod det klart att det var ett tidigare okänt enzym, nu känt som Brutons tyrosinkinas (BTK).

— Vi publicerade resultatet året därpå, 1993, i tidskriften Nature och vårt arbete fick stort genomslag. Det visade sig att BTK är nödvändigt för B-lymfocyternas mognad och utveckling och det förklarade varför patienter med Brutons sjukdom knappt har några B-lymfocyter alls, säger Edvard.

Men gruppens arbete skulle ligga till grund för mer banbrytande forskning. B-lymfocyter är en viktig del av immunförsvaret men de kan, som de flesta celler, också orsaka cancer. Ett läkemedelsbolag började därför arbeta på att ta fram en så kallad BTK-hämmare för att behandla tumörer orsakade av just B-lymfocyter. Den första BTK-hämmaren kom 2007 och 2013 stod det klart att substansen faktiskt var effektiv mot olika typer av tumörer – därefter gick det allt snabbare.

— I år är det 30 år sedan vi identifierade BTK-genen och nu finns flera godkända BTK-hämmare och över 20 nya är under utveckling. Samtidigt pågår alltmer forskning om deras effekt vid autoimmuna sjukdomar där B-lymfocyter är en del av sjukdomsmekanismen, säger Edvard.

Oavsett vilken roll BTK-hämmare får härnäst, är historien om BTK-genen något Edvard kommer bära med sig för resten av livet.

— När forskning är på det här sättet vet jag inte vad som kan vara bättre. Det var en fantastisk period, att ständigt välja strategier och upptäcka nya saker är otroligt fascinerande. Och det visar hur grundforskningen kan påverka den kliniska utvecklingen på oanade sätt. Att vår upptäckt skulle hjälpa så många, flera decennier senare hade vi nog inte kunnat föreställa oss, avslutar Edvard.